Лікарі розповіли, чому рак підшлункової залози не боїться імунотерапії
Клітини раку підшлункової залози перетравлюють власні білки, які можуть видати їх імунній системі.
Імунітет має знищувати не лише віруси з бактеріями, а й злоякісні клітини. Але злоякісні клітини мають різні хитрощі, які дозволяють їм залишатися непомітними для імунітету. Однак якщо імунній системі, так би мовити, розплющити очі, то вона побачить пухлину і почне її винищувати. Суть імунотерапії полягає в тому, щоб активувати протиракові властивості імунітету. Тут використовують різні підходи, і два імунотерапевтичні відкриття навіть удостоїлися нещодавно Нобелівської премії.
Але різні види раку по-різному реагують на імунотерапію, і рак підшлункової залози в цьому сенсі один з найстійкіших. Він не реагує якраз на «нобелівські» методи терапії, засновані на тому, що імунітет у прямому сенсі відключає гальма.У імунної системи є запобіжники, клітини і молекули, які стежать, щоб захисна реакція була у справі і адекватна загрозі – щоб імунітет не впадав в агресію без приводу та щоб імунна активність вщухала у міру зникнення небезпеки. До таких запобіжників входять білки PD-1 і CTLA-4, що сидять на поверхні Т-лімфоцитів, які зазвичай знищують хворі клітини, у тому числі і ракові.
PD-1 і CTLA-4 заспокоюють Т-лімфоцити, тобто якщо PD-1 та CTLA-4 активні, Т-лімфоцити нікого не вбивають. Ракові клітини підтримують PD-1 і CTLA-4 у включеному стані, так що імунітет пухлина ігнорує. Але якщо відключити PD-1 і CTLA-4 - іншими словами, зірвати лімфоцитам гальма - то імунна система почне полювати на ракові клітини. Але і Т-лімфоцити з зірваними гальмами все одно чомусь не чіпають клітини раку підшлункової залози. Тут може бути кілька причин. По-перше, активність імунних клітин залежить лише від цих двох білків. І в самій раковій пухлині можуть бути якісь інші клітини, які присипляють пильність Т-лімфоцитів, використовуючи якісь інші клітинно-молекулярні механізми. По-друге, власне у ракових клітин можуть бути особливості, через які лімфоцити просто не можуть їх виявити.Чому імунні клітини починають атакувати ракові? Тому що імунні клітини відчувають на поверхні ракових клітин спеціальні молекули, які видають ракові клітини з головою. Але спеціальні ракові молекули не з'являються на поверхні клітин просто так. Днями ми писали про білки головного комплексу гістосумісності (MHC), або людські лейкоцитарні антигени (HLA), які служать чимось на кшталт клітинного паспорта: вони сидять на клітинній мембрані і тримають на собі уламки різних клітинних білків.Імунні клітини перевіряють, що тримають на собі білки MHC: якщо вони тримають уламки звичайних клітинних білків, то клітина здорова і чіпати її не треба; якщо вони тримають уламки вірусних чи бактеріальних молекул, то клітина інфікована і її треба знищити. І якщо білки MHC тримають уламки інших білків, які притаманні раковим клітинам, то таку клітину теж потрібно знищити.Кажуть, що білки MHC займаються презентацією антигенів – молекул, на які імунна система може відреагувати. І якщо в генах MHC трапляється мутація, то вони вже не можуть показувати імунним клітинам різні антигени, або показують їх погано. Деякі ракові клітини рятуються від імунітету завдяки тому, що в генах MHC у них мутовані.
Але рак підшлункової залози в цьому сенсі особливий: мутації в генах MHC у нього зустрічаються не більше ніж в 1% випадків, і одночасно в клітинах раку підшлункової в більш ніж 60% випадків рівень MHC нижче належного, або MHC зовсім відсутні (що особливо помітно у метастазних клітин). Дослідники з Нью-Йоркського університету пишуть у Nature, що клітини раку підшлункової позбавляються білків MHC за допомогою важливого клітинного процесу під назвою аутофагія. За допомогою аутофагії клітина перетравлює білки і цілі органели, що стали непотрібними, щоб з їх запчастин знову зробити щось корисне (до речі, за розшифрування механізму аутофагії теж дали Нобелівську премію кілька років тому). Те, що потрібно переварити, розщепити, розібрати на частини, мітиться спеціальною міткою, після чого позначене сміття упаковується в мембранну бульбашку – аутофагосому; потім аутофагосома зливається з іншою мембранною бульбашкою – лізосомою, якою містяться ферменти, що розщеплюють. ». Вдалося також знайти рецептор білок, який відправляє MHC-білки на розщеплення. Аутофагію можна придушити або генетичною інженерією, або деякими речовинами (наприклад, хлорохіном, який зараз бурхливо обговорюють як один із засобів проти коронавірусу SARS-CoV-2).
Якщо у піддослідних мишей з раком підшлункової аутофагії якимось чином пригнічували, то миші активували Т-лімфоцити, завдання яких було винищення ракових клітин - ці Т-лімфоцити масово приходили в пухлину, а якщо мишам ще й давали імунотерапевтичні препарати, то хвороба у тварин помітно відступала. Насправді, як пише портал Nature, фахівці давно знали про те, що для раку підшлункової залози аутофагія дуже і дуже важлива; неясно було тільки, чим саме аутофагія така корисна саме раковим клітинам. Також порівняно давно блокують одну із стадій аутофагії; обидві речовини, які вже не одне десятиліття використовують як засіб від малярії, випробовували проти злоякісних пухлин, але результати тоді виходили не надто видатні. і рак підшлункової залози можна буде успішно лікувати імунотерапевтичними методами, посиленими цим протималярійним засобом або його аналогом.
